奥尔波特综合征诊疗指南

概述

奥尔波特综合征Alport syndrome（本文后称Alport综合征）是一种遗传性胶原病，为编码Ⅳ型胶原蛋白α-3链、α-4链和α-5链的基因*COL4An*（n=3、4、5）突变导致的基底膜病变。最常累及肾脏，其次累及眼和耳。由于上述突变导致器官胶原结构异常，进而表现为遗传性肾小球疾病，包括血尿、蛋白尿及肾功能进行性下降，常伴有感音神经性听力损失和眼部异常。

病因和流行病学

由于缺乏大样本流行病学数据，发病率尚不清楚。美国报告的Alport综合征的基因频率为1/10 000～1/5000。男性和女性的发病率及病情轻重与突变基因类型有关。X连锁遗传者男女均可发病，但男性发病率高于女性，且病情较女性重。

Alport综合征病理机制的分子基础是编码Ⅳ型胶原蛋白的基因发生突变，使其α-3链、α-4链或α-5链结构和功能异常，进而导致肾小球、眼及内耳基底膜的Ⅳ型胶原结构和功能损害而致病。常见的遗传方式依次为X连锁遗传（80％～85％）、常染色体隐性（15％）遗传和常染色体显性遗传（5％）。表现为X连锁遗传者几乎均为*COL4A5*基因突变。该基因位于X染色体q22片段，编码Ⅳ型胶原蛋白α5链（α5【Ⅳ】）。常染色体隐性遗传及显性遗传者为*COL4A3*或*COL4A4*基因突变，该基因位于2号染色体，编码Ⅳ型胶原蛋白α3及α4链。

突变基因和突变类型的不同决定其临床表现的差异。*COL4A5*基因缺失及严重的剪接错误会导致严重的肾脏损伤和早期听力损失；错义突变可能会造成青少年型听力损失、成人型伴或不伴有听力损失。*COL4A5*基因5’末端及邻近*COL4A6*基因5’末端缺失则可能出现食管和生殖器平滑肌瘤。*COL4A3*或*COL4A4*基因（染色体2）突变的纯合子或杂合子会表现为常染色体隐性的Alport综合征，杂合子突变则表现为良性家族性血尿的疾病（如家族性薄基底膜病TBMD）。

临床表现

Alport综合征可于儿童期早期起病。典型的临床表现包括肾脏、眼部改变及听力受损。肾脏表现为血尿、蛋白尿和肾功能进行性恶化，其中血尿常为持续性镜下血尿，可在运动后或发热时出现肉眼血尿，更常见于青少年型。听力改变为感音神经性听力损失，并随病程逐渐加重，但需注意进展为ESRD的X染色体连锁遗传患者不一定会出现明显听力下降，因此不能将听力下降视为Alport综合征固有特征，否则容易造成漏诊。眼部异常表现为近视、青年环和白内障，但缺乏特异性。三种具有诊断意义的眼部改变包括：前圆锥形晶状体、后多形性角膜萎缩和视网膜斑（视网膜中心凹区域周围的白色或黄色颗粒）。我国男性患者听力受损发生率高于国外报道（68％比55％），女性则低于国外报道（7％比45％），眼异常发生率与国外报道相近。少数患者还可出现平滑肌瘤，可累及呼吸道、胃肠道及女性生殖道；偶有动脉瘤病变、面中部发育异常和精神发育迟滞的报道。

患者常有家族史。常染色体隐性遗传患者或X连锁遗传的男性患者病情进展较快，常于16～35岁进入终末期肾病；而常染色体显性遗传和X连锁遗传的女性患者多病程较为缓慢，肾功能衰竭出现较晚。在同一个患病家系中，所有男性成员发生肾功能衰竭的年龄相似，但不同家系中的男性成员发生肾功能衰竭的年龄可以不同。因此，可根据患病家系发生肾功能衰竭的年龄分为：青少年型（肾衰竭发生在青少年时期）与成人型（肾衰竭发生在成年以后）。其中青少年型肾外表现更为突出，男孩通常在繁衍后代前即死亡，致病基因常为新发突变；而成人型家系中的患者较年长，较少新发突变。

辅助检查

1. 实验室检查 尿常规检查显示镜下血尿和蛋白尿。肾功能检查提示血肌酐逐渐升高最终达到终末期肾病水平。随肾功能恶化，还会伴发其他化验异常。如血常规检查提示正细胞正色素性贫血，代谢性酸中毒及电解质异常，低血钙、高血磷、血甲状旁腺素水平升高等。

2. 电测听 早期表现为高频范围听力下降。随病程进展，听力下降范围逐渐扩大，甚至发展为全音域。双侧耳聋程度可不完全对称。

3. 眼科检查 可发现视力下降、白内障，但具有诊断性的三类病变为：前圆锥形晶状体、后多形性角膜萎缩和视网膜斑。

4. 组织病理改变 ①肾脏活检：特征性改变需电子显微镜下观察到肾小球基底膜（GBM）广泛增厚、变薄以及致密层网篮状纵裂分层。光镜下无特征性的病理变化，但常可见到GBM染色不良、婴儿样肾小球和肾间质泡沫细胞，肾小球可出现局灶节段系膜损伤和毛细血管壁增厚，约30％肾小球可见球囊粘连。免疫荧光学检查也无特异性，有时可见系膜区及沿GBM节段或弥漫性颗粒状C3和IgM沉积，有时为全阴性。②皮肤活检：光镜没有特异性改变。但皮肤和肾脏组织的Ⅳ型胶原免疫染色可发现Ⅳ型胶原α-3链、α-4链和（或）α-5链缺失或异常分布。

5. 基因检测 是诊断本病的金标准。可表现为*COL4A3*、*COL4A4*或*COL4A5*基因缺陷。

诊断

Alport综合征诊断依靠临床表现、组织病理、家系分析及基因诊断。慢性肾炎综合征合并慢性肾功能不全的患者，如果有家族史，同时存在高频范围听力下降、前圆锥形晶状体、或后多形性角膜萎缩、或视网膜斑；病理检查发现肾脏GBM出现广泛的增厚、变薄以及致密层纵裂分层的特征性改变，肾脏或皮肤组织Ⅳ型胶原免疫染色发现Ⅳ型胶原α-3链、α-4链和（或）α-5链缺失或异常分布，则高度提示本病，确诊需要检测*COL4A3*、*COL4A4*或*COL4A5*基因缺陷。

鉴别诊断

1. 需要与表现为血尿、蛋白尿及肾功能损害的慢性肾小球肾炎，尤其是IgA肾病和薄基底膜肾病鉴别。可通过家族史、听力检测、眼科检查、皮肤或肾脏活检进行鉴别。

2. 如同时存在肾炎、感音性耳聋病史及家族史者，还需与Epstein综合征/Fechtner综合征进行鉴别，这两类疾病为22号染色体编码非肌肉肌球蛋白重链9（MYH9）的基因突变所致，可通过基因诊断鉴别。

3. 药物如氨基糖苷类抗生素可同时造成听力下降及肾功能异常，需仔细询问病史、用药史帮助鉴别。

治疗

Alport综合征暂无根治疗法。目前治疗以支持和肾脏替代治疗为主。

1. 非特异性药物干预 肾素-血管紧张素系统（RAAS）抑制剂，包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂等可以通过抑制RAAS活化、调整球管反馈，降低肾小球高滤过而减少蛋白尿，延缓肾小球硬化和疾病进展。但需要监测血钾和肾功能，警惕高钾血症和肾功能快速进展的副作用。此外，需对症处理肾功能不全所带来的并发症，如肾性高血压、钙磷代谢异常、肾性贫血和电解质、酸碱平衡紊乱。

2. 肾脏替代治疗 对于进展到终末期肾病的患者需进行肾脏替代治疗，可选择血液透析、腹膜透析和肾脏移植。肾移植术后需警惕发生抗肾小球基底膜病，尤其是*COL4A5*基因突变患者更需关注。

3. 耳鼻喉科处理 助听器有助于改善下降的听力，但不能完全纠正听力异常；耳鸣通常对任何治疗无效，助听器可通过扩大外周声音而减小耳鸣干扰。

4. 眼科处理 视网膜病变通常不会影响视力，不需要治疗；圆锥晶状体或白内障造成的严重视力损害不能通过眼镜或隐形眼镜矫正；晶状体摘除及眼内晶体植入是行之有效的标准治疗。

5. 患者管理 包括疾病多学科综合管理。建议在肾脏内科、耳鼻喉科及眼科规律随诊，定期评价患者慢性肾病并发症、听力及视力改变。避免肾毒性药物、耳毒性药物，避免长期暴露于高噪音环境。

6. 遗传咨询 患者及基因携带者需要进行遗传咨询，必要时需要进行产前诊断。

诊疗流程

参考文献

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