家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症3型（Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Familial, 3;FHL3）

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (fHLH)，是一种常染色体隐性遗传的遗传异质性免疫失调疾病。特征是T 淋巴细胞和巨噬细胞过度活化和过度增殖，导致骨髓、肝、脾、脑等器官的浸润和损伤。临床上通常表现为急性疾病，伴有持续高热、血细胞减少和肝脾肿大。神经功能障碍、癫痫发作和共济失调也很常见。通常发病于婴儿期或儿童早期，化学疗法和/或免疫抑制剂疗法可能会导致症状缓解，但如果没有骨髓移植，该疾病是致命的。与四种基因：PRF1、 STX11、STXBP2 或 UNC13D相关。

英文别称 : HPLH3；HLH3

OMIM号 : 608898

遗传模式 : 常染色体隐性遗传

医学分类 : 血液及免疫系统

相关基因 : UNC13D

遗传学

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症3型的遗传方式为常染色体隐性遗传（AR），致病基因为UNC13D。UNC13D位于17q25.1，包含 32 个外显子，对于囊泡膜融合之前的溶细胞颗粒分泌启动至关重要，调控淋巴细胞细胞毒性。已发现的突变形式有突变、插入和缺失。

流行病学

在瑞典，新生儿中家族性 HLH (fHLH) 的患病率估计为1.8:100,000，男女分布均等；在德克萨斯州，18 岁以下的儿童患病率为 1:100,000。

临床表现

1.T 淋巴细胞和巨噬细胞过度活化和过度增殖，导致包括骨髓、肝脏、脾脏和大脑在内的器官浸润和损伤。家族性 HLH 通常表现为急性疾病，伴有持续高热、血细胞减少和肝脾肿大。皮疹和淋巴结病不太常见。受影响的个体还可能表现出肝功能障碍和神经系统异常。

2.与 fHLH 相关的炎症通常是由感染引发的，尤其是疱疹病毒。

3.虽然 fHLH 通常在生命的最初几个月或几年内表现很明显，并且可能在子宫内发展，但已观察到整个儿童期和成年期的症状表现。

治疗

化学免疫疗法：HLH-94 和 HLH-2004 方案可以显著提高HLH 患者（包括 fHLH 患者）的存活率。使用 HLH-94 方案使中枢神经系统 (CNS) 受累患者接受依托泊苷和地塞米松、延迟环孢素和鞘内 (IT) 甲氨蝶呤治疗后的 5 年生存概率为 54%，随后进行造血干细胞移植（HSCT）。29% 的患者在 HSCT 之前死亡，19% 的患者出现晚期神经系统后遗症。为了降低移植前死亡率和神经系统并发症，HLH-2004 方案预先添加了环孢素并包括 IT 皮质类固醇。尽管使用 HLH-2004 方案5 年估计生存率为 62%，但两种治疗修改均未显著改善总体结果。因此，HLH-94 协议仍然是大多数医疗中心的当前护理标准。

同种异基因造血干细胞移植（Allogeneic HSCT）：通常需要预先进行化学免疫治疗（通常使用类固醇和基于依托泊苷的化疗方案，例如 HLH-94 方案）来抑制炎症。一旦怀疑 fHLH，应立即开始 HLA 分型和干细胞供体搜索。

过去，含有白消安和环磷酰胺的完全清髓性预处理方案与 fHLH 个体的毒性和死亡风险异常高有关。尽管包含阿仑单抗、氟达拉滨和美法仑（在过去十年中受到青睐）的降低强度预处理方案与降低毒性和提高总体生存率相关，但它们与混合嵌合和继发性移植失败的高发生率相关。减少毒性清髓性调理方法的经验正在增长。最近的一项比较发现，与含有 (1) 白消安和氟达拉滨或 (2) 氟达拉滨、美法仑和噻替哌的低毒性清髓方案治疗的患者相比，阿仑单抗、氟达拉滨和美法仑，或含有白消安和环磷酰胺的完全清髓性预处理方案，持续植入的存活率更高，毒性更低。

遗传咨询

高风险

定义：受检者男女双方均携带UNC13D基因的致病变异（双方的UNC13D基因检测结果均为阳性）。

风险评估：后代有25%的患病风险。

生育指导：自然妊娠——产前诊断——后期随访

辅助生殖——胚胎植入前单基因遗传病检测——产前诊断——后期随访

低风险

定义：下面情况中的其中一种：

（1）受检者男女双方中仅一方携带UNC13D基因的致病变异（仅一方的UNC13D基因检测结果为阳性）；

（2）受检者男女双方均未携带UNC13D基因的致病变异（双方的UNC13D基因检测结果为均为阴性）

风险评估： 后代患病风险较小，但有可能为携带者。不排除后代因新发变异或是生殖腺嵌合导致疾病的可能性。

生育指导：自然妊娠——后期随访

参考文献

[1] OMIM：Online Mendelian Inheritance in Man（http://www.omim.org/）

[2] GeneReviews（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/）