新生儿起病瓜氨酸血症II型（Citrullinemia, Type II, Neonatal-Onset ）

瓜氨酸血症分为瓜氨酸血症Ⅰ型（citrullinemia，Cit-Ⅰ）和瓜氨酸血症Ⅱ型，均属于常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。瓜氨酸血症Ⅰ型是由于精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS）基因突变所致，ASS1 基因突变使酶的功能缺陷，导致氨在体内蓄积，出现高氨血症，瓜氨酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及脑脊液中蓄积，引起一系列的毒性损害，造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征，严重时导致脑水肿危及生命。瓜氨酸血症Ⅱ型是由于编码Citrin蛋白的 SLC25A13 基因突变所致，引起尿素循环及 NADH 的转运障碍和相关代谢紊乱。成人发病患者称为成人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型（adult onset citrullinemia type Ⅱ，CTLN2），1 岁内发病则称为Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD），二者为Citrin缺乏症不同年龄的两种不同表型。

英文别称 : Citrullinemia, Type II, Neonatal-Onset, With Or Without Failure To Thrive And Dyslipidemia Cholestasis, Neonatal Intrahepatic, Caused By Citrin Deficiency; Niccd

OMIM号 : 605814

遗传模式 : 常染色体隐性遗传

医学分类 : 代谢内分泌系统

相关基因 : SLC25A13

遗传学

该疾病的遗传方式为常染色体隐性遗传（AR），致病基因为SLC25A13 。SLC25A13位于7q21.3 ，基因全长约201.8Kb，含21个外显子，由于该基因发生纯合或复合杂合突变造成Citrin蛋白缺失，从而引起尿素循环及 NADH的转运障碍和相关代谢紊乱。在日本人群中，约有70%的患者致病基因突变位点为c.1177+1G>A 和 c.851-854del。

流行病学

瓜氨酸血症Ⅱ型在亚洲、北美和欧洲均有报道，而患者主要分布在东亚地区。在日本人群中，SLC25A13基因纯合子突变频率约1/19,000，与NICCD发病率一致，CTLN2 的发病率为 ¹⁄₂₃₀ 000～1/100 000。有报道估计在我国南方SLC25A13基因纯合子突变频率约1/9200，而在我国北方约1/3,500,000，南方比北方的发病率高。

临床表现

NICCD 患儿于出生后至数月内发病。发病年龄多在 2 月龄内，很少晚于5月龄。最常表现为出生后黄疸持续不退伴或不伴大便颜色浅淡，肝脏轻度肿大或无明显肿大。NICCD 还有其他多种非特异临床表现，包括喂养困难、生长发育迟缓、腹泻、低血糖、凝血时间延长等。大多数 NICCD 患者上述症状及体征在6个月至1岁左右可自然缓解或经过饮食结构调整和药物治疗缓解，其中少部分的NICCD患者在青春期以后发展为CTLN2。 CTLN2 大部分是在成人后发病。通常在饮酒、摄入甜食、服用某些药物或感染后突然出现高氨血症所致的谵妄，意识混乱等精神异常表现，严重者易与肝性脑昏迷混淆。严重的 CTLN2 病情发展急剧，得不到正确治疗可危及生命。患者多为消瘦体形，大部分患者有明显的饮食偏好，嗜食豆类、高蛋白、高脂食物，而厌食高糖类。

治疗

NICCD的治疗 主要包括饮食调整和对症治疗。NICCD患儿需改用无乳糖配方奶和（或）强化中链三酰甘油（MCT）的治疗奶粉。同时补充脂溶性维生素（包括维生素A、D、E、K）。熊去氧胆酸可用于利胆。大部分患者预后良好，症状可在1岁内缓解，个别患者预后不良。

遗传咨询

高风险

定义：受检者男女双方均携带SLC25A13基因的致病变异（双方的SLC25A13基因检测结果均为阳性）。

风险评估：后代有25%的患病风险。

生育指导：自然妊娠——产前诊断——后期随访

辅助生殖——胚胎植入前单基因遗传病检测——产前诊断——后期随访

低风险

定义：下面情况中的其中一种：

（1）受检者男女双方中仅一方携带SLC25A13基因的致病变异（仅一方的SLC25A13基因检测结果为阳性）；

（2）受检者男女双方均未携带SLC25A13基因的致病变异（双方的SLC25A13基因检测结果为均为阴性）

风险评估： 后代患病风险较小，但有可能为携带者。不排除后代因新发变异或是生殖腺嵌合导致疾病的可能性。

生育指导：自然妊娠——后期随访

参考文献

[1] OMIM：Online Mendelian Inheritance in Man（http://www.omim.org/）

[2] GeneReviews（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/）

[3] Nucleotide（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/）

[4]Orphanet（https://www.orpha.net/）

[5]《罕见病诊疗指南（2019年版）》