酪氨酸血症I型（Tyrosinemia, Type I; TYRSN1）

酪氨酸血症，由于酪氨酸代谢途径中的酶缺陷，引起的血浆中酪氨酸浓度增高，不同步骤的酶的缺陷可导致多种临床表现不同的疾病，酪氨酸血症分为3种类型。酪氨酸血症Ⅰ型，也被称为肝肾酪氨酸血症（hepatorenal tyrosinemia，HT-1），为延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase，FAH）缺陷所致，以肝、肾和周围神经病变为特征。酪氨酸血症Ⅱ型，为酪氨酸氨基转移酶（tyrosine aminotransferase，TAT）缺陷所致，以角膜增厚、掌跖角化和发育落后为特征。酪氨酸血症Ⅲ型，极为罕见，为4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase，HPPD）缺陷所致，以神经精神症状为主要表现。酪氨酸血症Ⅰ型病例报道相对较多，且对健康危害较大。

英文别称 : Hepatorenal Tyrosinemia，Fumarylacetoacetase Deficiency ， Fah Deficiency

OMIM号 : 276700

遗传模式 : 常染色体隐性遗传

医学分类 : 代谢内分泌系统

相关基因 : FAH

遗传学

该疾病的遗传方式为常染色体隐性遗传（AR），致病基因为FAH 。FAH位于15q25.1，基因全长约34.1Kb，含个15外显子，该基因的纯合或复合杂合突变导致其编码的延胡索酰乙酰乙酸水解酶FAH缺失，引起的血浆中酪氨酸浓度增高，从而引发肝、肾和周围神经病变。约60%的美国患者带有c.1062+5G>A (IVS12+5 G>A)、c.554-1G>T (IVS6-1 G>T)、c.607-6T>G (IVS7-6 T>G)、 p.Pro261Leu 这四个致病突变。

流行病学

发病率为1/120 000～1/100 000。美国人群的突变携带频率1/150～1/100。由于奠基者效应，斯堪的纳维亚半岛酪。氨酸血症Ⅰ型的活产新生儿发病率约为1/74 000，芬兰约为1/60 000。此外，在加拿大的魁北克省，活产新生儿发病率约为1/16 000，携带频率约为1/66。中国尚缺少相关流行病学资料。

临床表现

酪氨酸血症Ⅰ型依发病年龄可分为急性型、慢性型和亚急性型，以肝脏、肾脏及神经系统受累为主要表现。急性型在生后数周内发病，未经治疗多在1岁内死亡，亚急性型和慢性型患者2年生存率可达74％～96％。未得到合理治疗的酪氨酸血症Ⅰ型的患儿肝细胞癌的发病率为17％～37％，远高于正常人群。未被发现或未治疗的慢性型儿童大多在10岁以前死亡，死因通常是肝功能衰竭、神经系统受累或肝细胞癌。急性型起病急骤、进展迅速，以急性肝功能衰竭为主要表现，临床表现为肝脾肿大、黄疸、呕吐、腹胀、厌食、嗜睡、贫血、出血倾向及生长迟缓。患儿可能具有“煮白菜”或“烂蘑菇”的特征性气味。肝脏合成凝血因子不足，PT、APTT明显延长，凝血因子II、VII、IX、XI和XII水平降低，补充维生素K后难以纠正。肝功能衰竭可继发腹水、黄疸和消化道出血，患儿偶尔会出现持续低血糖。未治疗的患儿多于起病数周或数月内因肝功能衰竭死亡。

亚急性和慢性型在6个月至2岁起病。除肝功能损害表现外，还表现为肾小管功能损害及神经系统功能损害，常伴有生长发育迟缓。临床上可见肝硬化、肾性糖尿、氨基酸尿（范科尼综合征）、低磷血症性佝偻病等。未经治疗和急性肝衰竭后存活的患儿发展为肝细胞癌的风险较高。患儿在病程中会有急性末梢神经受累危象发生，其表现类似于急性间歇性卟啉病。常有轻微感染、食欲缺乏和呕吐等前驱症状；患儿活动减少，易激惹，但神志清楚。随即出现严重的疼痛性感觉异常，以双下肢为主，可伴有腹痛，患儿为减轻疼痛而过度伸展躯干与颈部如角弓反张状；同时伴有自主神经异常症状，如血压增高、心动过速、肠麻痹等；约1/3患儿在危象发作时出现肌张力降低甚至瘫痪，少数患儿可发生呼吸衰竭而需要呼吸机支持，可能会导致死亡。危象发作一般持续1～7天。

治疗

酪氨酸血症Ⅰ型是一种可治疗的遗传代谢病，HPPD抑制剂尼替西农（2-[2- nitro-4-trifluoromethylbenzoyl]-1，3- cyclohexanedione，NTBC）可防止毒性极大的 马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸及其旁路代谢产物琥珀酰丙酮蓄积，从而减 轻肝肾功能损伤，使症状得到缓解，明显改善远期预后，提高生存率，并可降低肝细胞癌的发生率。一旦诊断酪氨酸血症Ⅰ型，应尽快开始NTBC治疗，美国FDA推荐的起始剂量为1mg/（kg·d），分两次给药。可根据患者具体情况增减用药剂量，1岁以上病情稳定的患者也可尝试每日用药1次。NTBC副作用少见，主要包括短暂的血小板和（或）中性粒细胞计数减低，无须干预即可好转。

不论急性型抑或慢性型患儿，都应采用低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食，此两种氨基酸的摄入量均应＜25mg/（kg·d）。特别是在接受NTBC治疗后，血酪氨酸水平持续升高，为避免角膜损伤，必须严格限制饮食中的酪氨酸和低苯丙氨酸摄入。 在NTBC用于治疗酪氨酸血症Ⅰ型之前，唯一有效的治疗方法是肝移植。对于严重的肝功能衰竭、对NTBC治疗无效或有肝细胞恶性改变的证据的儿童，应准备进行肝移植。肝移植后需要长期的免疫抑制治疗，同时移植后的患者需接受小剂量[0.1mg/（kg·d）]NTBC治疗，防止由于血浆和尿中琥珀酰丙酮的持续存在而导致的肾损伤。

其他的治疗主要是对症支持治疗，特别是发生肝功能衰竭时，需要使用血液 制品纠正出血倾向，急性神经系统危象可能需要呼吸支持。

遗传咨询

高风险

定义：受检者男女双方均携带FAH基因的致病变异（双方的FAH基因检测结果均为阳性）。

风险评估：后代有25%的患病风险。

生育指导：自然妊娠——产前诊断——后期随访

辅助生殖——胚胎植入前单基因遗传病检测——产前诊断——后期随访

低风险

定义：下面情况中的其中一种：

（1）受检者男女双方中仅一方携带FAH基因的致病变异（仅一方的FAH基因检测结果为阳性）；

（2）受检者男女双方均未携带FAH基因的致病变异（双方的FAH基因检测结果为均为阴性）

风险评估： 后代患病风险较小，但有可能为携带者。不排除后代因新发变异或是生殖腺嵌合导致疾病的可能性。

生育指导：自然妊娠——后期随访

参考文献

[1] OMIM：Online Mendelian Inheritance in Man（http://www.omim.org/）

[2] GeneReviews（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/）

[3] Nucleotide（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/）

[4]Orphanet（https://www.orpha.net/）

[5]《罕见病诊疗指南（2019年版）》