遗传性果糖不耐症（Fructose Intolerance, Hereditary; HFI）

遗传性果糖不耐受症（hereditary fructose intolerance，HFI）是一种罕见的常染色体隐性遗传性果糖代谢病。是由于编码果糖-1，6-二磷酸醛缩酶B（fructose-1，6-bisphosphate aldolase，醛缩酶B）ALDOB 基因突变致B型醛缩酶缺乏，个体无法完全代谢果糖，导致底物1-磷酸果糖在肝脏、肾、肠中堆积，使肝糖原分解和糖异生受抑制而致病。表现为低血糖发作，如未能及时诊治，可导致严重肝病、低血糖脑病及肾损害，有潜在致命危险。

英文别称 : Fructosemia；Fructose-1-Phosphate Aldolase Deficiency；Fructose-1,6-Bisphosphate Aldolase B Deficiency；Aldolase B Deficiency；Aldob Deficiency

OMIM号 : 229600

遗传模式 : 常染色体隐性遗传

医学分类 : 代谢内分泌系统

相关基因 : ALDOB

遗传学

该疾病的遗传方式为常染色体隐性遗传（AR），致病基因为ALDOB 。ALDOB位于9q31.1，基因全长约15.2Kb[3]，含9个外显子，调控合成醛缩酶B蛋白，醛缩酶B由 364 个氨基酸组成，呈一个四聚体结构。目前已报道了 60 种 ALDOB 基因突变类型，其中该基因在欧洲人群中的常见突变是 p.Ala150Pro 和 p.Ala175Asp，c.324+1G＞A 剪切变异常见于印度北部人群。

流行病学

欧洲人群中，遗传性果糖不耐受症在活产婴儿中发病率大约为1/20 000，携带频率约为1/70，非欧洲人群患病率估算为1/34 461，我国尚无流行病学资料。

临床表现

遗传性果糖不耐受患者的临床表现随年龄、接触果糖的量和时间而存在差异。一般而言，发病年龄越小，症状越重。经典型遗传性果糖不耐受患儿于 6 个月左右起病，通常在首次食用了含有果糖的食物，如水果、蜂蜜和某些蔬菜时发病。

另外，部分配方奶粉及加入甜味剂的药品中含有蔗糖、山梨醇等成分，在肝脏中水解为果糖，因此 HFI 也可以在新生儿及小婴儿添加辅食前发病。常见临床症状包括进食含果糖食物后出现低血糖发作，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、出汗、震颤、抽搐甚至昏迷。

如果诊断未明，患者长期慢性摄入果糖食物，除了低血糖表现外，会出现生长发育迟缓，肝肿大、腹水、黄疸及代谢紊乱，如低血糖、代谢性酸中毒、低磷酸盐血症、高尿酸血症、高镁血症、高丙酮酸血症。病情严重者出现多脏器损害，肝、肾功能衰竭，抽搐、昏迷，甚至死亡。在急性发作时，实验室检查会发现低血糖、低血磷和低血钾，同时伴有尿酸、乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸和甘油三酯升高。慢性患者出现肝功能损害及肝纤维化的指征，包括血清胆红素，转氨酶升高，凝血障碍。尿液检查可见蛋白尿及果糖阳性。

治疗

虽然遗传性果糖不耐受尚无根治疗法，但是，饮食控制效果良好。一旦怀疑HFI，应立即严格限制摄入一切含果糖、蔗糖或山梨醇成分的食物和药物，可以用葡萄糖、麦芽糖和玉米淀粉等其他糖类替代果糖。对于急性期患者，建议住院治疗，静脉输注葡萄糖积极纠正低血糖；保肝治疗，包括输注新鲜冰冻血浆或血浆置换，改善机体营养状态，纠正出血倾向。纠正酸中毒；对于抽搐患者，应酌情使用镇静剂止惊。注意补充维生素，严密监测肾功能，特别是近端肾小管功能，预防慢性肾功能不全的发生。

本病预后尚可，经正确诊断，严格的饮食控制，患者可获得正常的生长发育。加强患者及家长健康教育。一旦确诊，患者应终身佩戴标明医学诊断的标志。部分患儿经早期治疗，肝脏病变可以好转。

遗传咨询

高风险

定义：受检者男女双方均携带ALDOB基因的致病变异（双方的ALDOB基因检测结果均为阳性）。

风险评估：后代有25%的患病风险。

生育指导：自然妊娠——产前诊断——后期随访

辅助生殖——胚胎植入前单基因遗传病检测——产前诊断——后期随访

低风险

定义：下面情况中的其中一种：

（1）受检者男女双方中仅一方携带ALDOB基因的致病变异（仅一方的ALDOB基因检测结果为阳性）；

（2）受检者男女双方均未携带ALDOB基因的致病变异（双方的ALDOB基因检测结果为均为阴性）

风险评估： 后代患病风险较小，但有可能为携带者。不排除后代因新发变异或是生殖腺嵌合导致疾病的可能性。

生育指导：自然妊娠——后期随访

参考文献

[1] OMIM：Online Mendelian Inheritance in Man（http://www.omim.org/）

[2] GeneReviews（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/）

[3] Nucleotide（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/）

[4]Orphanet（https://www.orpha.net/）

[5]《罕见病诊疗指南（2019年版）》