Fanconi贫血互补群A（Fanconi Anemia, Complementation Group A; FANCA）

Fanconi贫血病是最常见的遗传性再生障碍性贫血，可通过常染色体显性遗传、常染色体隐性和 X 连锁隐性遗传。由于基因异常引导致 DNA 损伤后修复调节以及 DNA 链间交联修复等多个过程异常，主要表现为先天性发育异常、进行性骨髓衰竭和发生恶性肿瘤风险增高。其主要临床特征包括身体特征、以全血细胞减少为表现的进行性骨髓衰竭和癌症易感性等，患者预期平均寿命降低约20年。

英文别称 : Fanconi Anemia; FA

OMIM号 : 227650

遗传模式 : 常染色体隐性遗传

医学分类 : 血液及免疫系统

相关基因 : FANCA

遗传学

Fanconi贫血互补群A的遗传方式为常染色体隐性遗传（AR），致病基因为FANCA 。FANCA位于16q24.3，基因全长约79Kb，含44个外显子，其编码的蛋白属于FA核蛋白复合体的组成成分，在细胞周期S期和暴露于DNA交联剂后该复合体可激活FANCD2蛋白泛素化，与DNA损伤修复相关。与缓慢的血液病进展相关的突变位点包括：p.His913Pro, p.Arg951Gln, p.Arg951Trp。

迄今已发现至少19个Fanconi贫血相关致病基因，定位在不同的染色体上，命名为 BRCA2，BRIP1，FANCA，FANCB，FANCC，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCI，ERCC4，FANCL，FAMCM，MAD2L2，PALB2，RAD51，SLX4，UBE2T 和 XRCC2 等。新的基因仍有可能被发现。不同基因突变或缺失可表现为不同的亚型和临床表现。

流行病学

在不同种族、不同地区发病率有所不同。在亚洲人群中发病率为 ¹⁄₁₆₀ 000，男女发病比例约1.2:1，部分近亲婚配人群中发病率更高，我国报道甚少。

北美和以色列的携带频率分别为1:181和1:93，致病基因携带频率高于1/100的特定人群包括：括德系犹太人(FANCC, BRCA2)，北欧人(FANCC)，南非白人(FANCA)，撒哈拉以南黑人(FANCG)，西班牙吉普赛人(FANCA)等。

临床表现

主要表现为先天性发育异常，进行性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高，也有患者无发育异常或骨髓衰竭表现。

1.发育异常 患者可以表现为多种形体和智力发育异常。生长缺陷、异常皮肤色素沉着、上肢单侧或双侧骨骼畸形、体格矮小、小头畸形、眼部异常、泌尿生殖道畸形、内分泌异常、听力损失、外耳异常、先天性心脏缺陷、消化道异常、中枢神经系统发育异常及面部畸形、脊柱畸形、颈部畸形及发育迟缓和（或）智力残疾等。这些表现多为非特异性，拇指及上肢畸形较为特异。

2.进行性骨髓衰竭 血液系统的异常为范科尼贫血最严重的临床特征。可表现有单一或全血细胞减少。血细胞减少起病年龄差异较大，即使同胞发病年龄也不一。中位发病年龄约为 7.6 岁，罕见于婴儿和幼童，90％患者的血液学异常在40 岁前发病。血小板减少或白细胞减少通常先于贫血出现，常伴随大红细胞，胎儿血红蛋白增加，全血细胞减少逐渐加重。

3.肿瘤发生风险增高 包括血液系统恶性疾病及非血液系统恶性实体瘤。急性髓系白血病（AML）发生危险增加约 500 倍，50 岁时 AML 累计发生率约 13％，多发生于 15～35 岁。－7，del（7q）与骨髓增生异常综合征（MDS）/AML 发生率增高相关。急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤也有报道。 实体肿瘤可以是 FA 的首发表现。头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs）是 FA 患者最常见的实体瘤，较普通人群发病率增加 500～700 倍，而且发病年龄更早（20～40 岁），大多数发生于口腔（如舌癌），多处于进展期，对治疗反应差。皮肤、食管癌、肝肿瘤和泌尿生殖道肿瘤发生率也增加。少数患者可见到多种肿瘤并发，

或者血液系统及非血液系统肿瘤并发。而且对化疗或放疗明显不耐受。

治疗

1.骨髓衰竭的治疗

（1）雄激素：可以促进造血，延长端粒长度。

（2）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：可提高部分患者中性粒细胞计数。需警惕 G-CSF 刺激白血病克隆生长的风险。

（3）造血干细胞移植（HSCT）：是唯一的根治性治疗。但患者发生实体瘤的高危风险仍然存在，甚至在 HSCT 后增加。移植预处理方案需要考虑到 FA 患者对化疗和放疗敏感、耐受性差以及放疗会增加移植后第二肿瘤发生率，尽量避免放疗。

（4）FA 患者发生 MDS 或 AML 的治疗仍然具有挑战性，包括化疗、造血干细胞移植和参加临床试验。FA 患者对化疗耐受性差，可能导致严重的或不可逆的骨髓抑制。

2.肿瘤的治疗和监测 实体瘤的治疗仍有赖于早期发现，手术切除治疗。采用化疗和放疗治疗，因毒性增加，可能出现致死性并发症，目前还没有明确的剂量减量方法，建议定期筛查和监测。

遗传咨询

高风险

定义：受检者男女双方均携带FANCA基因的致病变异（双方的FANCA基因检测结果均为阳性）。

风险评估：后代有25%的患病风险。

生育指导：自然妊娠——产前诊断——后期随访

辅助生殖——胚胎植入前单基因遗传病检测——产前诊断——后期随访

低风险

定义：下面情况中的其中一种：

（1）受检者男女双方中仅一方携带FANCA基因的致病变异（仅一方的FANCA基因检测结果为阳性）；

（2）受检者男女双方均未携带FANCA基因的致病变异（双方的FANCA基因检测结果为均为阴性）

风险评估： 后代患病风险较小，但有可能为携带者。不排除后代因新发变异或是生殖腺嵌合导致疾病的可能性。

生育指导：自然妊娠——后期随访

参考文献

[1] OMIM：Online Mendelian Inheritance in Man（http://www.omim.org/）

[2] GeneReviews（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/）

[3] Nucleotide（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/）

[4]《罕见病诊疗指南（2019年版）》