囊性纤维化（Cystic Fibrosis; CF ）

囊性纤维化，是一种常染色体隐性遗传的呼吸及多系统疾病。由位于第7号染色体的CFTR基因突变导致氯离子通道功能障碍，引起呼吸道、胰腺和胆道等上皮细胞的分泌物含水量减低，分泌物变黏稠而难以清除，以反复的呼吸道感染、咳嗽、咳痰和呼吸困难为特征，还可以出现鼻窦炎、生长发育障碍、脂肪泻和男性不育等症状，是高加索人种最常见的遗传疾病之一。目前仍然没有治愈CF的方法，可以通过气道分泌物的清除、抗生素治疗、肺移植等方法缓解症状。

英文别称 : Mucoviscidosis

OMIM号 : 219700

遗传模式 : 常染色体隐性遗传

医学分类 : 呼吸及视听系统

相关基因 : CFTR

遗传学

该疾病的遗传方式为常染色体隐性遗传（AR），致病基因为CFTR 。CFTR位于7q31.2，基因全长约188Kb，含27个外显子，编码一种囊性纤维化跨膜传导调节因子蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）。目前已发现超过2000种 CFTR 基因突变，其表达的 CFTR 蛋白含 1480 个氨基酸残基，是上皮细胞膜表面的一种氯离子通道蛋白。当CFTR发生基因突变时，由于CFTR蛋白不能合成、折叠异常导致运输障碍或通道功能减少或缺失，所在的上皮细胞分泌氯离子和水减少，同时伴有钠离子重吸收增加，导致上皮细胞内高渗环境，上皮液体层厚度减少，导致呼吸道分泌物黏稠，从而造成呼吸道阻塞而致病。在胰腺导管，CFTR 蛋白的异常表达会导致HCO3.分泌障碍，导管内液体酸化，分泌物黏稠，导致管腔阻塞，可以引起胰腺慢性炎症，甚至纤维化。欧美最常见的突变是△F508，但是在东亚 CF 患者中（中国，韩国，日本，越南，泰国）只占 12％～31％，相比于西方人群高达66％的比例有明显差异。目前研究认为中国人 CF 最常见的突变为 G970D。

流行病学

囊性纤维化是白种人中最常见的遗传性疾病，根据地理位置的不同，患病比例有很大的差异。在欧洲，出生时的平均患病率是1/5000，在普通人群中的平均患病率是1/ 9000，亚洲和非洲发病人数远远少于欧洲和北美洲。CF在我国尚处于初步认识阶段，其确切的发病率并不清楚，但由于诊断意识和能力的提高，目前我国诊断的CF病例在迅速增加。

临床表现

CF患者常在婴幼儿或青少年期起病，男女比例大致相等。CF 是由于CFTR 蛋白异常导致氯离子通道功能障碍，引起呼吸道、胰腺和胆道等上皮细胞的分泌物含水量减低，分泌物变黏稠而难以清除。肺脏是最常见的受累器官，CF患者呼吸道出现慢性细菌感染及病原体的定植，最初常为流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，最终出现铜绿假单胞菌或洋葱克雷伯杆菌的慢性定植和（或）感染。一旦出现感染，中性粒细胞被大量募集到肺组织中，并释放弹性蛋白酶，从而造成肺组织的破坏，导致支气管扩张形成。患者的支气管扩张常在幼年起病，且常从上叶起病，与多数感染后形成的支气管扩张症主要位于中、下肺不同。

CF患者由于汗液氯离子分泌增加，常表现为深色服装上遗留的汗渍，或是父母发现患儿皮肤发咸。基于这一特点，临床上常用汗液测定作为CF的确诊手段之一。对胃肠道的影响主要是由于CFTR功能异常所致的黏稠分泌物所致。胆汁和胰液的流动异常可以导致消化不良和吸收不良，也可出现肝脏或胰腺疾病，严重时可以出现CF相关的糖尿病。黏稠的肠液还可能使CF患者更容易出现肠梗阻和直肠脱垂。此外，男性患者可以出现输精管内精子移动障碍以及先天性输精管缺失（CBAVD）。

治疗

1.综合治疗CF的症状可以因为患者的年龄、体内器官受影响的程度、既往治疗以及合并其他不同病症而有差异，目前仍然没有治愈 CF 的方法。常见的治疗建议包括：

（1）促进气道分泌物的清除：体位引流和叩击形式的胸部理疗被引入CF治疗之中，并成为促进分泌物清除的标准方法。除此之外，气道振荡器、外部叩击背心和肺内叩击通气等装置也被用于临床。

（2）抗生素治疗：CF患者的肺部感染需要及时使用合适的抗生素。抗生素是治疗CF肺病慢性感染和急性加重的必不可少的手段。

（3）支气管扩张剂：无论是否存在典型的哮喘症状，很多CF患者使用β受体激动剂、抗胆碱能药和（或）茶碱后可以出现FEV1的改善。但是长期使用并无确切的疗效。

（4）抗炎治疗：CF基金会指南委员会建议给 6～17 岁肺功能良好（即 FEV1＞预计值的 60％）的儿童使用大剂量布洛芬抗炎治疗。但是如果患儿超过 13 岁，不再推荐初始给予布洛芬治疗。此外，由于布洛芬的胃肠道症状等副作用，还需监测血药浓度，使之应用受限。

（5）改善营养：CF患者如存在消化和吸收的障碍，可以补充胰酶、微量元素和脂溶性维生素等。患者的营养状况对于改善患者的全身情况也很重要。

（6）肺移植：CF肺部疾病治疗的进展一定程度上延缓了疾病的进展，但大多数患者仍然由于终末期呼吸衰竭而过早死亡。肺移植为终末期 CF 患者提供了一个治疗选择。几乎所有CF患者均需要双肺移植。

2.特异性治疗方法

随着对CFTR基因的深入研究，治疗开始针对解决CFTR基因缺陷的源头问题。CFTR调节剂通过改善缺陷的CFTR 蛋白功能而发挥作用。代表性药物为依伐卡托（ivacaftor）。

遗传咨询

高风险

定义：受检者男女双方均携带CFTR基因的致病变异（双方的CFTR基因检测结果均为阳性）。

风险评估：后代有25%的患病风险。

生育指导：自然妊娠——产前诊断——后期随访

辅助生殖——胚胎植入前单基因遗传病检测——产前诊断——后期随访

低风险

定义：下面情况中的其中一种：

（1）受检者男女双方中仅一方携带CFTR基因的致病变异（仅一方的CFTR基因检测结果为阳性）；

（2）受检者男女双方均未携带CFTR基因的致病变异（双方的CFTR基因检测结果为均为阴性）

风险评估： 后代患病风险较小，但有可能为携带者。不排除后代因新发变异或是生殖腺嵌合导致疾病的可能性。

生育指导：自然妊娠——后期随访

参考文献

[1] OMIM：Online Mendelian Inheritance in Man（http://www.omim.org/）

[2] GeneReviews（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/）

[3] Nucleotide（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nucleotide/）

[4]Orphanet（https://www.orpha.net/）

[5]《罕见病诊疗指南（2019年版）》