Wilson病（肝豆状核变性）（Wilson Disease; WND）

Wilson病，即肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由位于第13号染色体的ATP7B 基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等脏器蓄积，导致进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环（K-F环）等。如果不治疗，疾病发展可致命；如果早期诊断和治疗，患者可有正常的生活和寿命。

英文别称:Hepatolenticular Degeneration

OMIM号:277900

遗传模式:常染色体隐性遗传

医学分类: 代谢及内分泌系统

相关基因:ATP7B

遗传学

该疾病的遗传方式为常染色体隐性遗传（AR），致病基因为ATP7B 。ATP7B 位于13q14.3，长约80 kb，编码区4.3 kb，含21个外显子，编码铜转运蛋白-P型ATP 酶。已报道的ATP7B 突变超过800种，欧洲WD患者人群中最常见的突变为p.His1069Gln，突变频率为13%~61 % ；亚洲人群的常见突变为p.Arg778Leu，突变频率为34%~38%。我国WD患者有3个高频致病突变p.Arg778Leu、p.Pro992Leu和p.Thr935Met，占所有致病突变的50%~60%；相对常见的致病突变还有p.Ala874Val、p.Ile1148Thr、p.Gly943Asp、p.Gln511X、p.Arg919Gly、p.Asn1270Ser、p.Arg778Gln等。基因突变以错义突变为主，主要为纯合突变以及复合杂合突变，少部分患者只找到单一杂合突变。

流行病学

ATP7B 基因突变携带率为1/90，肝豆状核变性在人群中的发生率为1/30 000，在亚洲某些国家（中国、日本、韩国、印度）较多见。近年来不同研究表明，其实际发病率可能更高。

临床表现

患者临床表现多样，因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和神经系统受累。发病年龄多为3～60 岁，也有8个月及70 多岁发病的患者报道。肝脏受累为主要表现的WD发病相对较早（> 2岁就可能发病），神经系统病变常较肝病晚10年出现（通常> 15岁）。此外，还可出现眼部异常、溶血、肾脏损伤、骨关节异常等多种临床表现。

肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础，可表现为无症状的转氨酶持续升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、自主运动障碍、肌张力障碍，一些患者表现为面具脸、四肢僵硬、步态异常等。一些患者合并精神行为异常，如淡漠、攻击行为、性格改变等。肾脏受累可表现为肾小管功能障碍、肾结石等。血液系统受累可表现为溶血性贫血、肝功能异常致血液三系下降、凝血功能异常等。相对少见的受累系统还包括骨关节、心脏、内分泌和生殖系统等。

治疗

WD是可用药物治疗的遗传代谢性疾病，其长期预后取决于治疗的早晚。治疗越早，损害越轻，预后越好。WD一经确诊，即应尽快开始药物治疗。WD患者对药物反应个体差异大，目前还没有适合所有WD患者的治疗药物，应根据患者情况选择适当的治疗方案。

WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂，包括D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸以及曲恩汀；二是阻止铜吸收的药物，包括锌剂和四硫代钼酸铵。对于出现了神经、血液等系统症状的患者，可分别予对症治疗。当患者出现暴发性肝衰竭、失代偿性肝硬化、药物治疗无效和难以控制的神经系统症状时，可考虑肝移植。低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展，但不推荐作为唯一的治疗方法。建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物（如动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等），不用铜制的餐具及用具。

遗传咨询

高风险

定义：受检者男女双方均携带ATP7B基因的致病变异（双方的ATP7B基因检测结果均为阳性）。

风险评估：后代有25%的患病风险。

生育指导：自然妊娠——产前诊断——后期随访

辅助生殖——胚胎植入前单基因遗传病检测——产前诊断——后期随访

低风险

定义：下面情况中的其中一种：

（1）受检者男女双方中仅一方携带ATP7B基因的致病变异（仅一方的ATP7B基因检测结果为阳性）；

（2）受检者男女双方均未携带ATP7B基因的致病变异（双方的ATP7B基因检测结果为均为阴性）

风险评估： 后代患病风险较小，但有可能为携带者。不排除后代因新发变异或是生殖腺嵌合导致疾病的可能性。

生育指导：自然妊娠——后期随访

参考文献

[1] OMIM：Online Mendelian Inheritance in Man（http://www.omim.org/）

[2] GeneReviews（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/）

[3] 《罕见病诊疗指南（2019年版）》

[4] 邬玲仟，张学主编. 《医学遗传学》2016年5月版

[5] 中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组. 肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30(1):9-20. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20211217-00603.