Niemann-Pick病A型（Niemann-Pick Disease, type A）

尼曼匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）也被称为鞘磷脂胆固醇脂沉积症，是一组常染色体隐性遗传、多系统受累的疾病，主要表现为肝脾肿大、各种神经功能障碍以及鞘磷脂贮积。根据不同的临床表现及不同致病基因，NPD主要包括 A/B型（NPD-A/B）和 C型（NPD-C）。NPD-A（OMIM 257200）/B（OMIM 607616）型即酸性鞘磷脂酶缺乏症，是由于 SMPD1基因突变所致。NPD-C是因 NPC1或NPC2基因突变导致胆固醇转运障碍所致。

英文别称: Sphingomyelin lipidosis Sphingomyelinase deficiency Acid sphingomyelinase deficiency (ASMD), neurovisceral type

OMIM号: 257200

遗传模式: 常染色体隐性遗传

医学分类: 代谢及内分泌系统

相关基因: SMPD1

遗传学

NPD是常染色体隐性遗传的疾病，致病基因 SMPD1位于染色体 11p15.1-p15.4，含 6个外显子，编码含 629个氨基酸的糖蛋白。该基因已发现有 180多种突变，包括错义突变、无义突变 、缺失突变及剪接突变。SMPD1基因编码酸性鞘磷脂酶（Acid sphingomyelinase，ASM），ASM缺乏导致其降解的底物鞘磷脂在单核-吞噬细胞系统及脑组织贮积。

流行病学

国外不同人种之间 NPD-A型发病率 ¹⁄₂₅₀ 000～1/44 960，国内尚无准确的发病率调查。

临床表现

Niemann-Pick病表现为脂质（主要是鞘磷脂）在全身网织内皮细胞和其他类型包括中枢神经系统神经节细胞的积聚，导致细胞死亡。NPD-A型患者最早出现的症状是腹部膨隆，肝脾增大，部分患者可在新生儿期发病。智力和运动发育落后随即出现，肌张力低下，运动发育迟缓，而脑神经功能常不受累，1岁后运动智力发育倒退明显，最后进展为痉挛强直状态。50％患者可以发现眼底樱桃红斑。间质性肺部病变可导致反复呼吸道感染、低氧血症或呼吸功能衰竭。多数患儿3岁前死亡。

治疗

1.对症治疗：积极控制肺部感染，缓解呼吸困难；脾功能亢进贫血的患者需补充红细胞。针对运动功能减退，给予物理治疗；吞咽困难导致进食困难并因此常引起吸入性肺部感染，可以尝试通过胃肠造瘘术给予胃肠营养。

2.酶替代治疗（ERT）：重组人酸性鞘磷脂酶（recombinant human ASM，rhASM）目前已在NPD-A/B成人患者种进行Ⅱ期临床试验（NCT02004 691）。

3.骨髓移植：对于 NPD-A/B型患者可以在一定程度上缩小肝脾体积，延缓疾病进展，但对神经系统症状改善不明显。

4.随访：对婴儿进行定期营养评估、神经功能评估。

5.遗传咨询：NPD-A为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

遗传咨询

高风险

定义：受检者男女双方均携带SMPD1基因的致病变异（双方的SMPD1基因检测结果均为阳性）。

风险评估：后代有25%的患病风险。

生育指导：自然妊娠——产前诊断——后期随访

      辅助生殖——胚胎植入前单基因遗传病检测——产前诊断——后期随访

低风险

定义：下面情况中的其中一种：

（1）受检者男女双方中仅一方携带SMPD1基因的致病变异（仅一方的SMPD1基因检测结果为阳性）；

（2）受检者男女双方均未携带SMPD1基因的致病变异（双方的SMPD1基因检测结果为均为阴性）

风险评估： 后代患病风险较小，但有可能为携带者。不排除后代因新发变异或是生殖腺嵌合导致疾病的可能性。

生育指导：自然妊娠——后期随访

参考文献

[1] OMIM：Online Mendelian Inheritance in Man（http://www.omim.org/）

[2] GeneReviews（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/）

[3] 《罕见病诊疗指南（2019年版）》