低磷酸酯酶症（HPP）

低磷酸酯酶症（Hypophosphatasia，HPP）是一种罕见的遗传性疾病，主要由于碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase, ALP）活性不足导致。ALP是由ALPL基因编码的一种酶，主要在骨骼、牙齿、肾脏和肝脏中表达。ALP在体内具有多种功能，包括去除有机磷化合物、调节骨矿物质代谢以及参与维生素B6的代谢等。

病因和遗传模式

低磷酸酯酶症是由ALPL基因突变引起的常染色体隐性或显性遗传病。ALPL基因位于染色体1号（1p36.12），该基因的突变会导致ALP酶活性降低或完全缺失。根据突变的类型和位置，低磷酸酯酶症可以表现为不同的临床表型和严重程度。

临床表现

低磷酸酯酶症的临床表现多样，可以影响多个器官系统，尤其是骨骼和牙齿。根据发病年龄和症状的严重程度，低磷酸酯酶症可以分为以下几个类型：

1. 围生期型（Perinatal Hypophosphatasia）：

   • 多在出生前或出生后不久出现症状，表现为严重的骨骼矿化不足，可能导致胎儿水肿、胸廓畸形、呼吸困难等，常在新生儿期死亡。

2. 婴儿型（Infantile Hypophosphatasia）：

   • 出生后数周至数月内出现症状，表现为骨骼软化、骨折、生长迟缓、颅骨软化、牙齿发育不良等。患儿常有严重的骨骼畸形和呼吸困难，预后较差。

3. 儿童型（Childhood Hypophosphatasia）：

   • 在儿童期出现症状，表现为牙齿发育不良、骨骼疼痛、骨折、生长迟缓等。症状相对较轻，但可能会影响生活质量。

4. 成年型（Adult Hypophosphatasia）：

   • 在成年期出现症状，主要表现为骨痛、骨折、牙齿松动等。成年型低磷酸酯酶症可能被误诊为骨质疏松症或其他骨骼疾病。

诊断

低磷酸酯酶症的诊断主要基于临床表现、生化检测和基因检测。

1. 生化检测：

   • 血清碱性磷酸酶（ALP）水平显著降低是低磷酸酯酶症的一个重要指标。
   • 血清无机磷水平可能升高，尿磷排泄增加。
   • 骨骼X线检查可能显示骨骼矿化不足、骨折、骨质疏松等。

2. 基因检测：

   • 通过基因测序检测ALPL基因的突变，可以确诊低磷酸酯酶症，并帮助进行遗传咨询。

治疗

低磷酸酯酶症的治疗主要是对症治疗，旨在缓解症状和改善生活质量。目前，针对低磷酸酯酶症的特异性治疗包括：

1. 酶替代疗法：

   • 2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Strensiq（asfotase alfa）用于治疗低磷酸酯酶症，这是一种重组人碱性磷酸酶，可以通过皮下注射给药，帮助改善骨骼矿化和减轻症状。

2. 双膦酸盐类药物：

   • 双膦酸盐类药物如唑来膦酸可以用于缓解骨痛和减少骨折风险，但需要谨慎使用，因为它们可能影响骨骼矿化。

3. 钙和维生素D补充：

   • 补充钙和维生素D可以帮助改善骨矿物质代谢，但需要在医生指导下进行，以避免高钙血症等副作用。

4. 物理治疗和支持疗法：

   • 物理治疗可以帮助改善肌肉力量和关节活动度，支持疗法如呼吸支持和营养支持也很重要。

遗传咨询

由于低磷酸酯酶症是一种遗传性疾病，遗传咨询对于患者及其家庭非常重要。遗传咨询师可以帮助家庭了解疾病的遗传模式、再发风险、基因检测的选择以及生育选择等。

• 常染色体隐性遗传：如果父母都是携带者，每次怀孕有25%的风险生出受影响的患儿。
• 常染色体显性遗传：如果一个父母患有低磷酸酯酶症，每次怀孕有50%的风险将突变基因传给子女。

预后

低磷酸酯酶症的预后取决于疾病的类型和严重程度。围生期型和婴儿型患者通常预后较差，可能在婴儿期死亡。儿童型和成年型患者的生活质量可能受到影响，但通过适当的治疗和支持，可以改善症状和延长寿命。