OFD1基因变异致多系统受累病例报告

本病例报告一例因OFD1基因变异导致多系统受累的患儿，临床表现包括多指/并指、肺部感染、肌无力、发育迟缓等。基因检测发现患儿携带有OFD1基因致病变异c.2273C>G (p.Ser758*), 母亲为杂合携带者。

OFD1基因位于X染色体，与多种综合征相关，包括口腔-面部-数字综合征1型 (OFDS1)、Joubert综合征、Simpson-Golabi-Behmel综合征2型等。该基因变异可导致多系统受累，临床表现多样,本文对该病例的临床表现、基因检测结果及遗传咨询进行总结，以期为类似病例的诊断和咨询提供参考。

临床资料

孕产史

患儿小川（化名），男，1岁7个月，孕期四维彩超提示胎儿肢体异常，羊水穿刺基因检测提示OFD1基因变异，39周剖宫产，出生体重8斤，右手无名指并指，左手多指。

临床表现

患儿小川（化名）三个月时发现颈部无力，4-5个月时颈部力量逐渐恢复，能翻身，发育迟缓，相当于5-6个月水平，会认人，能听懂简单指令，但不会叫爸妈，仅能发出咿咿呀呀的声音，不能独坐。肺部经常感染，伴咳嗽、咳痰，无进行性加重，无倒退现象。患儿有用后脑勺撞物的举动。

实验室检查

遗传咨询结果

写给小川（化名）家人的信

尊敬的小川（化名）家人： 感谢您参加遗传咨询网络会议，和我们一起讨论小川（化名）母亲产前羊水样品的基因检测结果。我们写这封信是为了总结讨论的内容。

根据检测结果并结合小川（化名）的临床表现：母亲的羊水样本检出小川（化名）携带OFD1基因疑似致病变异：c.2273C>G（p.ser758*）半合携带；

高度怀疑小川（化名）患有Joubert综合征和原发性纤毛运动障碍(PCD)；可能同时患有Simpson-Golabi-Behmel综合征2型。遗传方式：X染色体隐性遗传

请注意：我们无法控制基因，我们每个人都带有个性化的遗传信息，但我们无法主观选择将哪些信息传递给孩子哪些信息不传递给孩子。此诊断与您、您的伴侣或父母做过什么或者没有做过什么都是没有关联的，因此没有任何人应该被指责。

什么是OFD1基因?

OFD1基因是位于人体X染色体上的一段遗传信息，基因就像说明书一样用来指导我们的身体合成身体发育生长所需要的蛋白质。大多数OFD1致病基因改变属于隐性遗传 ，即：(1) 正常情况下女性有两个OFD1：如果女性一个OFD1有致病改变另一个OFD1正常（也叫杂合携带），虽然她携带这个改变并不能使她患病，但她有50%的可能把这个改变传递给孩子; (2) 正常情况下男性只有一个OFD1：如果这个OFD1基因发生致病基因（也叫半合携带），该男性即表现出患病特征。所以，虽然小川（化名）母亲携带跟小川（化名）一样OFD1基因变异，但不能导致母亲发病。

目前发现与OFD1基因相关联的疾病有：口腔-面部-手指综合征1型(OFDS1)，Joubert综合征，Simpson-Golabi-Behmel综合征2型，视网膜色素变性，和原发性纤毛运动障碍(PCD)。我们根据小川（化名）的发病特征、各遗传病的发病表征及遗传方式，基本排除口腔-面部-手指综合征和视网膜色素变性，但需要家人密切关注口腔，牙齿，视力等，如有相关病症出现仍有可能被重新归类。

需不需要继续检测确诊OFD1相关疾病？

非常需要。羊水检测报告可以帮助孕妇进行诊疗或者孕期做继续妊娠与否的决定。尽管羊水中检测的是小川（化名）的遗传信息且正确率高达95%以上，但并不能对小川（化名）本人进行医疗诊断，需以本人样本为准。 接下来的检测采用对羊水中检出位点进行PCR确认，也可同时以妈妈样本进行比对。我们讨论过此方法快速有效，且花费明显少于全外显子组基因检测。如果检出阳性可以作为诊断证明；如果检出阴性可再做外显子组基因检测。

如果检测阳性，这个发现对小川（化名）来说有什么意义？

• 对小川（化名）的病症我们就确定了原因。小川（化名）的呼吸道反复感染、咳痰、左手多指，右手并指，双下肢肌张力偏低、发育迟缓等症状均符合Joubert综合征和PCD的病症范围。
• 我们对于后续的治疗有了一定的方向。知道了小川（化名）确诊Joubert 综合征及PCD可以确保接下来小川（化名）找到正确的专科就诊，避免家人们花费过多精力在不必要的检查和治疗上。
• 有没有OFD1基因遗传病的治疗方法？现阶段科学和医疗的发展并没有给出治愈OFD1基因相关疾病的方法。但是，小川（化名）现阶段和将来可能出现的不同症状可以在不同诊室进行有效的治疗，从而可能达到更好的预后。
• 帮助家属根据疾病名称找到相关信息和资源。从而借鉴有效育儿和治疗经验。
• 政府相关补助及治疗资源可能需要孩子的确诊证明，请根据当地的实际情况综合考量。

小川（化名）下一步治疗应该注意哪些问题？

• 神经科：怀疑小川（化名）近期的MRI结果中有臼齿征（molar tooth sign）存在，这个特征与Joubert综合征的特异性高度吻合。在以往OFD1变异相似病例中发现癫痫病例，需要密切追踪预防癫痫的发生。
• 呼吸科：在小川（化名）羊水样中检出的变异位点一样的病人中，曾经有过PCD的患病记录。而且小川（化名）现阶段有经常性咳嗽带痰，呼吸声重，睡觉不安稳等症状，需专业方法诊断/排除PCD，需预防睡眠呼吸暂停。
• 肾内科：23-30%的Joubert综合征患者有肾病,随着年龄增长,患肾病的风险增加。这些肾病主要包括： 肾小球肾炎：常在儿童或青春期开始, 可能会逐渐恶化并导致肾功能衰竭。 囊性肾病：肾脏内发育出囊肿或装液体的囊肿。 肾功能损害患者应避免肾毒性药物如非甾体抗炎药。
• 每年评估生长、视力以及肝肾功能; 定期神经心理学和发育测试；在身体条件允许的时候尽快接种疫苗。
• 手术：请根据医生的建议结合小川（化名）的身体情况考虑是否进行手指及泌尿器官手术。

这个遗传检测结果对其他家庭成员有什么意义？

因为小川（化名）母亲携带同样的OFD1基因变异：

• 小川（化名）的两个姐姐各有50%的概率携带OFD1基因变异，她们将来的孩子中，男孩有25%概率跟小川（化名）一样患病，女孩均不发病但有25%概率是携带者可能遗传给后代。建议女儿在适婚适育年龄告知她们此风险并由她们做决定是否进行遗传咨询或基因检测。告知过早可能会对青少年心理成长不利并可能引发歧视。
• 小川（化名）的舅舅携带相同致病基因及发病的可能性非常低，因为其成年且健康。为避免非常小概率事件的发生，也可在有生育计划时进行基因检测。告知检测实验室小川（化名）的检测报告有助于提高家庭成员检测的正确率。
• 小川（化名）母亲如果有继续生育计划：下一胎如果是女孩则不发病，但有50%概率携带OFD1基因变异；下一胎如果是男孩，则有50%概率发病。

我们可以从哪获取帮助信息？

• 中国罕见病联盟由北京协和医院牵头，联合全国20家具有丰富罕见病资源的大型医院，启动了”十三五”国家重点研发计划”罕见病临床队列研究”项目。旨在推动医学在罕见病研究方面取得重大突破，提升罕见病防治与保障水平，促进罕见病临床、科研与孤儿药开发的协同创新。
• 相关书籍：针对于小川（化名）的情况需要特别注意呼吸方面的一些问题，日常的护理是很有必要的，这本书《实用小儿呼吸病学》或许可以帮到您和您的家人。
• 复旦大学附属儿科医院收治的不同地区的PCD患儿、症状与PCD相似疾病及无呼吸系统症状或疾病的患儿进行检测。

我们希望这些信息对您有帮助。如果您有任何其他问题，请随时联系我们（电话：400-175-1230）。我们很乐意为您提供更多遗传咨询服务。

祝一切顺利！